The field of nanobiosystem technology is dedicated to the research and reproduction of biological systems under the aspect of "biotechnical multiscale engineering". By this we mean a systems biology approach that takes into account that, for example, macroscopic biological systems also represent a synthesis of functional nano- and microelements. For the systems approach and the associated post-modelling, it must therefore be taken into account that both the smallest functional elements and the next higher units are necessary for the function of biological systems. Both the geometric dimensions and the hierarchical links and organisational principles play a role here.
Normally, biological matter such as cells in organs in a body is organized in three dimensions, i.e. the different cell types have contacts to their neighbors in three dimensions. In contrast, however, the normal cell culture used in biological laboratories is cultivated in two dimensions, e.g. in Petri dishes or cell culture flasks, and can therefore only be regarded as a very rough model of reality.
In the meantime, this has led to the fact that 3D cell culture is favored in modern cell culture systems, which is also expressed in a significant increase in publications in this field in recent years(http://www.3dcellculture.com/).
In the FG Nanobiosystem Technology, work is being carried out on the development of microbioreactors and cell cultivation substrates for 3D cell cultivation on the basis of preliminary work in the junior research groups "Microfluidics and Biosensorics" and "Microplastic Moulds" (FKZ FKZ03ZIK062, FKZ03ZIK465 within the framework of funding for the Centres for Innovation Competence in the Enterprise Region programme).
It is generally accepted that vascularisation, i.e. the supply of an organ or tissue with blood vessels, is a key problem in "tissue engineering". Of course, a true replication of capillary structures in tissue would be desirable, which has not yet been achieved and is the subject of ambitious research. In addition to this basic work (also in the FG NBS), this function can be reproduced in cell culture in a very rough way by perfusing the culture with nutrient medium analogous to the blood circulation.
In the meantime, the FG has succeeded in defining standards that allow the routine use of 3D cell culture systems in the "LifeScience" laboratory, with a focus on the use of microfluidic solutions that allow perfusion, i.e. flow of nutrient solution through the cell culture or tissue.
The next step is the extension of these systems to so-called co-cultivation systems, which realize different cell types in a cultivation system preferably in a substrate in a model corresponding to nature, exactly as in the situation in the organism.
A real 3D cultivation of cells, e.g. of neurons, lets expect a completely new approach to the research of neuronal cell systems and thus the brain. The FG Nanobiosystem Technology[1] is therefore involved in the development of 3D sensor arrays for the investigation of neuronal systems in collaboration with the Universities of Tampere University of Technology (TUT), the University of Tampere (UTA) in the EU funded project (3D NeuroN, FP7 ICT FET OPEN (FKZ 296590).
1] In collaboration with the FG Biosignal Processing
This very general approach, which offers a novel approach in the study of the fundamentals of biological systems, is now, due to its engineering approach, optimally suited to be translated into technological concepts for the use or replication of biological structures.
To this end, various core technologies and methods need to be researched and developed. These include special structuring techniques for polymers, which allow cost-effective production of micro- and nano-formed materials, as well as the production of multifunctional hybrid systems (hybrids = different functional materials), which allow a high integration density of functions on spatially small dimensions. For this purpose, 3D nanostructuring techniques are necessary, especially for organ-near technical modelling of tissue. The integration of different functional materials on smallest spaces allows the reproduction of complex functions as they are realized in biological systems.
The possibilities of nanotechnology, especially the nanostructuring of hybrid 3D systems, allow the technical generation of different reaction spaces in small dimensions in addition to the methods originating from genetic engineering and molecular biology. In this way, chemical or biological reactions, which would only be possible inefficiently or not at all in the introduced laboratory technology, can be carried out with high efficiency both in temporal and spatial proximity. At the end of a human-designed rational or evolutionary design (or a mixture of both strategies), novel biological polymers, tissues, up to whole organism-like functional units would be obtained.
Therefore, systems biotechnological questions are worked on in the department, which should lead to new solution structures with technical applications (see also FG Biomechatronics and FG Microreaction Technology)[2]:
Functional modeling of biological functions (examples):
- 3D partial modeling of liver functions
- 3D modelling of neuronal tissue functions
Bio/chemical reaction spaces (examples):
- biotechnological synthesis and optimisation of active substances in evolutionary biotechnology, among others
- Chemical synthesis and optimization of active substances
For this purpose, various technical sub-areas are dealt with (examples):
- Microsystems technology
- Nano(bio)technology
- Sensor technology
- Fluidics
- Plastics technology/process engineering
2] There are collaborations with the FG Electronics Technology (formerly ZIK NWG "Functional Peripherics"), the FG Micromechanical Systems, FG Technical Optics, FG Nanotechnology, FG Surface Analysis, FG Plasma and Surface Technology, FG Inorganic-Non-Metallic Materials and the FG Chemistry).
Im Rahmen des hier vorgelegten Forschungsprogramms werden systemische Ansätze zur Modellierung biologischer Systeme in den Mittelpunkt gestellt. Hierbei wird unter dem Oberbegriff „Multiskalen-Engineering“ in der Biotechnologie, d. h. des Verständnisses und der systematischen Beschreibung eines biologischen Systems ein neues, innovatives [synergistisches] Konzept realisiert. Um biologische Systeme nachzubilden muss die hierarchische Organisation der biologischen Systeme nachgebildet werden, die auf allen geometrischen Skalen von der Nano- über die Mikro- bis zur Makroebene präsent ist, bzw. die dort wirkenden Naturgesetze nutzbar macht. Makroskopische biologische Systeme sind eine Verbindung aus Mikro- und Nanoelementen, die zu größeren Gesamtsystemen (auch NanoSystemintegration oder Mikro-Nanointegration) integriert sind. Die Modellierung der realen Situation kann als “biotechnologisches Multiskalen Engineering” bezeichnet werden.
Im Rahmen des oben skizzierten Forschungsprogramms wurden nun neuartige, stark integrierte, komplexe Systeme für das High-Content-Screening, d.h. die Bestimmung verschiedener physikalisch-chemischer Parameter in einem biologischen Testsystem, einem so genannten Assay, entwickelt. Das beinhaltet auch die Konzeption neuer mikrofluidischer Geräte oder die Entwicklung neuartiger Biosensorstrukturen, die es gestatten, biologische, funktionelle Aktivitäten in elektrische oder optische Signale mit hoher Spezifität und hohem Signal-zu-Rausch-Verhältnis umzusetzen.
Die verschiedenen Arbeitsgebiete der Arbeitsgruppe umfassen dabei Bereiche der biophysikalischen Forschung, Nano- und nanobiotechnologische Ansätze bis hin zur Entwicklung und Konstruktion kompletter Systeme.
Verschiedene Arbeitspakete wurden realisiert:
- Entwicklung von verschiedenen Parallel-Systemen für die Zellkultivierung bzw. der Kultivierung von 3D-Geweben zur Analyse der Wechselbeziehung zwischen Zellen und Geweben unter Verwendung fluidischer Messsysteme sowie elektronischer Sensor-Arrays und optischen Sensor-Methoden integriert in ein multifunktionales System
- Entwicklung generalisierter Testverfahren für die pharmazeutische Anwendung unter Nutzung integrierter mikrofluidischer und Biosensor-Systeme (zellfreie Assays wie Protease- und HDAC-Assays, sowie zellbezogene Assays unter Verwendung von Zelllinien wie HepG2, Stammzelllinien wie P19, Fibroblasten oder primären Zellen in Monolayerkultur oder in 3D-Systemen)
- systembiologische Studien, z.B. zur Zelldifferenzierung und Cokultur
- Evaluierung und Entwicklung von High-Electron-Mobility-Transistorstrukturen auf der Basis von Gruppe-III-Nitriden für Biosensoranwendungen in Verbindung mit Zellen oder Membranproteinen.
Die Fokussierung auf die oben genannten Assay-Systeme beruht auf dem hohen Bedarf beispielsweise seitens der pharmazeutisch forschenden Industrie an genügend aussagekräftigen funktionellen Assays, die auf die Problematik von z. B. ADME/Tox (ADME/Tox-: Absorbtion, Distribution, Metabolism, Excretion, Toxicity) ausgerichtet sind und derzeit nur in ausgewählten Einzelfällen verfügbar sind.
Das Angebot von neuartigen mikrofluidischen Biosensor-Systemen dient auch dem Ausbau und der Stärkung der technologischen Kompetenz am Wirtschaftsstandort Deutschland. Das betrifft die experimentelle Basis für Assay-Technologien, die darauf aufbauenden Screening-Verfahren sowie die Identifikation pharmakologischer Leitstrukturen in der Wirkstoffsuche.
Die Projekte und Forschungen orientieren sich vorrangig am Bedarf von kleinen und mittelständischen, aber auch großen pharmakologisch und medizintechnisch forschenden Einrichtungen und Firmen, die selbst an Technologie- und Assay-Entwicklungen arbeiten oder die an marktfähigen Endgeräten Interesse haben.
Andererseits besteht eine intensive Forschungskooperation mit akademischen Einrichtungen auf allen Gebieten der Grundlagen- und angewandten Forschung.